Fils d'un ingénieur et d'une femme de ménage, Johnny Depp se passionne pour la musique en assistant à un spectacle de gospel. Il rejoint alors le groupe The Flame, qui devient The Kids. Deux ans plus tard, les musiciens se rendent à Los Angeles, mais la formation ne remporte pas le succès escompté. C'est à cette période que Depp fait la connaissance de Nicolas Cage, qui lui fait rencontrer son agent. Il obtient ainsi un petit rôle dans Les Griffes de la nuit (1984) de Wes Craven.
Prenant quelque peu ses distances vis-à-vis de l'industrie hollywoodienne, Johnny Depp collabore avec des cinéastes aussi talentueux que Emir Kusturica (Arizona dream, 1992), Lasse Hallström (Gilbert Grape, 1993 ; Le Chocolat, 2001) ou encore Jim Jarmusch (Dead man, 1995). Fort de cette expérience, il passe à la réalisation en 1997 avec The Brave, qui ne remportera pas le succès escompté, et ce malgré la présence au générique de son ami Marlon Brando. De retour devant la caméra, il s'éloigne des personnages romantiques et poétiques pour jouer les flics infiltrés dans la mafia dans Donnie Brasco (1997), les journalistes déjantés dans Las Vegas parano (1998), les chercheurs de livres rares en proie au fantastique dans La Neuvième porte (1999) ou les trafiquants de drogue dans Blow (2001).
Traquant Jack l'éventreur dans From hell (2002), il adopte un look proche de celui de Keith Richards pour les besoins de la saga Pirates des Caraïbes (2003). En 2004, il se glisse dans le costume cintré du dramaturge J.M. Barrie, auteur du mythique récit Peter Pan, pour Neverland. En 2006, il incarne Rochester, le dernier des libertins.